李俊桦：22分钟详解打开肠道产业的“毒·药”钥匙

这是《肠道产业》第 401 篇文章，点击上方按钮可观看视频

编者按：

2020 年 8 月 24～26 日，热心肠研究院于线上举办了 GUT2020 系列活动之第二届中国肠道产业大会，特邀 12 位产业大咖出镜发表了在线演讲。此外，我们还邀请了多位未参加本次线上演讲的产业大咖特别录制视频，共绘肠道产业未来发展。

今天我们特别整理并发布华大生命科学研究院精准健康研究所副所长李俊桦的演讲视频及图文实录，以飨读者。

李俊桦

深圳华大生命科学研究院精准健康研究所副所长

长期从事病原微生物、人体共生微生物研究及相关生物信息分析工具开发，发表高水平 SCI 文章 30 余篇。

深圳华大生命科学研究院（原“深圳华大基因研究院”）是致力于生命科学、生物技术和医疗应用领域的多组学研发的非营利机构。

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以下是图文实录：

各位肠道产业大会的朋友们，大家好！我是来自深圳华大生命科学研究院的研究员李俊桦，是一名从事微生物研究工作的科技工作者。

感谢肠道产业大会提供的机会，能够让我从技术发展新趋势的角度来谈一下我对肠道产业发展的一些看法。

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我们有热心肠菌群微信群，每天分享最新研究，感兴趣的读者请按以下方法申请入群：

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这次演讲的主题是《‘毒’·药——开启肠道产业的下一把钥匙》。在第一个问题里面，我希望能够谈一下在我看来什么是能够开启肠道产业的钥匙。

首先，我们看一下，在科学突破上，通过各国科学家的共同努力，肠道菌群与人们健康之间的关系得到了更加深入、更加具体的认识。

我们认识到我们的肠道它不仅是一个消化吸收的重要场所，同时它还容纳着大量的共生微生物。这些微生物它们数量庞大、种类繁多，被誉为我们的第二基因组。

现在我们已经知道一些代谢性的疾病、一些癌症、一些自身免疫的疾病都受到了肠道菌群变化的影响，也有相关的致病微生物、致病机制被锁定。

而且，通过像《热心肠日报》、还有《肠道产业》这样子的科普平台，这些前沿的研究成果能够被正确地传递到更大的受众群体，最终使得肠道菌群与疾病健康的关系能够得到人们越发的重视和关注。

肠道菌群这个概念，它已经走出了科研的圈子开始走向百姓的生活。

再来看看产业应用的情况。基于上述肠道菌群与人体健康的科学突破，以及国家近年来积极推进生物产业发展的系列政策，围绕肠道菌群的产业布局受到了重点关注。

现在肠道菌群它的发展方向包括了几个方面：疾病的诊断、健康检测、治疗以及相关的技术平台研发。

而我们能够看到在国内和国外在肠道产业的布局上面存在着显著的差别，这个值得我们的关注和深思。

这是引自蓝色彩虹的一份行业研究报告，我国的人体微生物组初创公司里面布局在检测应用领域的占比有 72%，主要是提供科研服务或者是基于肠道菌群检测的健康管理服务和产品，而布局在微生物治疗领域的公司只有 11%。

与之相比较，在国外的人体微生物组初创公司里面有 70%以上是布局在微生物治疗或者是益生菌的领域里面，而布局在检测的只有 15%，这个是一个非常显著的差距。

另外一个方面，一些肠道的企业，它现在也能够认识到检测加干预，它才能够形成闭环。但是目前我们能够提供的干预方案，大多存在两个通病：第一个是现在的干预方案它是缺乏针对性，太过于笼统；第二个是现在的干预方案，它的干预效果不太显著，更偏向于长期的这种效果。

总的来说，我们现在能看到在科学突破上，菌群研究突飞猛进，在产业应用上，菌群的解决方案在公众的感知比较弱，这就有点“雷声大雨点小”的感觉。

面对这样子的困境，让我们来思考一下：与其他大健康产业相比，什么是肠道产业的最大比较优势？

我们可以把基于肠道菌群的肠道产业和基于我们自身基因组的健康产业作一个比较。

我们现在都知道了，我们的基因组信息和我们的肠道微生物信息都和我们的健康疾病密切相关。我们当然都可以采取一些检测的方式来进行健康评估、来孵化相应的产业应用，但是相较于基因组，我们的肠道菌群，它有可干预的特点，这使得它在大健康应用方面有独特的优势。

换言之，我们除了可以通过检测的方式，来了解我们的肠道菌群特征与一些健康风险之间的关系以外，我们还有望可以通过干预的手段改变或者调节我们的肠道微生物，从而达到疾病预防或者是疾病干预的目的。

这正是肠道菌群可塑性的体现，也是围绕肠道菌群而发展的肠道健康产业相比其他健康产业的最大的优势。

所以，我对于第一个问题的回答是，能够实现肠道菌群精准干预的手段，就是打开肠道产业的钥匙。

这里面需要强调的是“精准干预”，为什么要提精准干预？

因为我们现在能够看到肠道产业的发展，它是建立在近年来肠道微生物组研究的基础上，而这些研究的成果它是具体的、它是明确的、它是精准的。而我们对肠道实施的检测手段和检测的结果，它也是精准的。

因此，这就要求与之相对应的对我们肠道菌群实施的这种干预手段，它也必须要是精准，这才能形成一个紧密的闭环。

接下来是我要给大家讲述的第二个问题，就是在我的演讲主题里面“毒·药”二字，它究竟指代的是什么。

我这里的“毒·药”二字，它是拆分来理解的。

这里的“药”当然是指能够对肠道菌群实施精准干预的方式。而我们知道跟我们的疾病相关的肠道微生态的紊乱大多数是由我们的肠道细菌的胡作非为所致的，要实施对我们肠道细菌的精准干预，我推荐使用的是经过了浩瀚的生物演化历程所筛选出来的一类专门能够侵染细菌的病毒，它们是细菌的天然宿敌，我们叫它噬菌体。

俗话说，敌人的敌人就是我们的朋友，汝之鸩毒，吾之良药。这就是在本次演讲里面毒·药的含义，它是专门针对肠道菌的新型噬菌体疗法。那么噬菌体疗法它是一个新概念吗？并不是的。

从人类发现噬菌体到现在已经有 100 多年的时间，在这 100 年的时间里面，噬菌体与人之间的故事可谓是跌宕起伏。

我用这 6 个词来总结这百年的历程：相逢恨晚，相濡以沫，束之高阁，另谋高就，潜心修炼，然后再挺身而出。

下面就让我来给大家讲讲这 6 个词背后的故事。

故事的第一部分是相逢恨晚，相濡以沫。

噬菌体能够杀灭细菌的现象最早是在 1915 年由英国的科学家特沃特发现的。

随后，法国科学家德赫雷尔也观察到类似的现象，并把这种微生物命名为噬菌体。他还开展了系列的使用噬菌体治疗人体细菌感染的试验并取得了成功。这应该是人类历史上第一次掌握了应对细菌感染的特效药。

自从德赫雷尔和当时的科学家在噬菌体疗法上面陆续取得成功，噬菌体作为抗菌治疗的药物开始被普遍使用，这种光景大概持续了 20 年，到了 40 年代迎来了第一次转变。

这就到了故事的第二阶段，束之高阁。

现在当我们来谈起抗菌药物的时候，首先想到的肯定不是噬菌体，对吧。我们想到的是抗生素。以青霉素为代表的抗生素，它是在弗莱明、弗洛里、钱恩等科学家的共同努力下，解决了从发现到量产的问题。

抗生素与噬菌体疗法相比，它有它的独特优势，譬如说它抗生素具有更广谱的杀菌效果、更便捷的治疗手段等等。

因此，在 40 年代以后，抗生素在西方国家逐渐普及，而噬菌体疗法逐渐淡出了它感染干预的舞台，仅在像苏联，还有一些东欧国家在持续使用。

就在噬菌体疗法被束之高阁的同一个年代，噬菌体，它被另外一群生物学家视为掌上明珠，以它为研究素材开展了系列的研究。

德尔布吕克在这个时代与其他科学家共同创立了噬菌体小组，这个小组通过噬菌体的研究培养了整整一代分子生物学家，这其中包括了多位后来的诺贝尔奖获得者，像众所周知的 DNA 双螺旋结构的发现者沃森也是噬菌体小组的成员。

可以说，噬菌体小组的研究开创了分子生物学的学科和遗传学派。

在随后的故事里，噬菌体它还有两个高光的时刻：

第一个是在 1977 年，噬菌体 φX174 是第一个完成全基因组测序的生物，所使用的测序方法和现在我们进行肠道宏基因组测序的方法是一脉相承的；

第二个高光时刻是在 2003 年，文特尔团队首次运用简易快捷的生物合成方法完成了噬菌体的全基因组合成，这个合成方法的原理也是沿用至今。

这两个时刻可以说分别是基因组学和合成生物学的里程碑。

总的来说，噬菌体在这段另谋高就、潜心修炼的日子里被分子生物学家里里外外研究了一遍。注意了，这些经历将会是后续我们获得和运用新型噬菌体的宝贵研究基础。

接下来，故事线来到了 21 世纪，人类面临的一个新的健康威胁，那就是细菌对抗生素的耐药性。细菌耐药，每年将导致高达 70 万人死亡，是当今世界上最紧迫的公共卫生问题之一。

我们现在新的抗生素的研发速度已经赶不上细菌产生耐药的速度了，我们急需要一种新的替代的补充方法，这个时候，曾经被束之高阁的噬菌体疗法再次回到了人们的视线。

现在在美国、欧洲、中国都有基于噬菌体疗法来开展细菌感染治疗的研究中心，譬如在美国在加州大学的圣地亚哥分校，在中国是在上海公卫中心上海噬菌体与耐药研究所，可见现在在与人类的故事里噬菌体疗法再次挺身而出，回到了临床治疗的历史舞台。

以上就是噬菌体与人百年故事的缩影，荡气回肠吧？

故事还没有结束，历史还在发展，我们的心愿是在这个故事的续集上，再加上一个悬壶济世。我们希望能够让噬菌体疗法在新技术的加持下，从感染干预延伸至肠道菌群的精准调节，回应当代社会更大的健康诉求。

那么这个是否可行呢？我们往下看一下。

下面是我本次演讲的最后一个部分，是最后一个问题。我们来谈一下为什么我说基于噬菌体的肠道菌群精准干预有望开启肠道产业的大门。

前面我们提到，我们认为能够开启肠道产业大门的钥匙，它需要的是一种能够实施精准干预的手段，而在感染干预的过程里面，与抗生素广谱的杀菌效果相比，噬菌体恰恰就是一种能够实施精准杀灭目标菌的手段。

在精准健康的时代，这种精准干预的特性应该得到人们充分的重视。

我希望通过这一页的 PPT 来给大家回顾一下，在前面噬菌体与人百年的历史里面，我们能够看到噬菌体疗法，它有哪一些优势。

这里面我总结了下面 4 点，它的优势包括：

首先，噬菌体疗法用于感染干预，它已经有比较多的临床实践经验了；

第二个方面，噬菌体的宿主特异性，它其实是可以作为精准干预的一个生物学基础；

第三，噬菌体是针对细菌的病毒，它对于人的副作用是可控的；

第四，噬菌体的基因组非常的简单，它非常容易进行相关的遗传操作。

那么如果我们要把噬菌体应用在肠道菌群的干预方面，现在会遇到哪一些方面的瓶颈呢？

我这里面总结了三个目前最主要的瓶颈：第一个是肠道菌群干预的目标还不清晰；第二个是我们干预所使用的手段——肠道噬菌体资源缺乏；第三个是噬菌体能够实现的干预功能相对单一。

这个是目前我们可能能够看得到的瓶颈，但同时我们也能够看到新技术趋势发展，这些瓶颈将会迎来新的突破的契机。

首先，我们能看到现在菌群和疾病机制的研究在不断深入，不少与疾病关联的致病菌和致病机制都已经被锁定了，这些成果都能够为肠道菌群的噬菌体疗法提供干预靶标。

另外两个方面也是有值得注意的技术趋势：第一个是在肠道的培养组学，第二个是在合成生物学。这两个领域的快速发展，它们为我们解决肠道菌群干预的另外两个瓶颈提供了新的思路。

首先，让我们来了解一下，我们现在对于我们的肠道当中的噬菌体资源的认识情况。

根据科学家估计，人肠道里面噬菌体的含量是巨大的，数以亿计。而我们目前通过高通量测序的方法已经认识到的仅仅是其中的数百、上千。如果是要谈到说已经被成功分离的这种共生微生物的噬菌体的活体，那目前有报道的，也仅仅是个位数。

面对资源的瓶颈，我们现在是否有思路去解决这个问题呢？

这是一个可以借鉴的例子。

目前我们认为造成肠道噬菌体资源匮乏的一大原因，是我们目前肠道菌株资源的匮乏。因为想要获得肠道噬菌体，首先你需要获得它的宿主菌，也就是它对应的肠道菌。

然而由于现在的肠道菌，它大部分都是严格厌氧的，并且在肠道里面的营养环境比较复杂，在体外模拟困难。因此，肠道菌的培养比实验室的其他常规菌株要困难得多的多。

不过，随着微生物培养组学技术的发展，我们现在已经能够培养出许多肠道微生物了。

目前，在知名学术期刊公开报道的大型肠道菌株库有两家：一家位于中国的深圳国家基因库，由华大来运营；另外一家位于英国的 Sanger 研究所。

这些肠道菌株库，为填补肠道噬菌体资源的空白提供了非常重要的工作基础。

针对目前噬菌体相关研究里面所遇到的这些资源和技术瓶颈，我们也在行动。

华大研究院发起了全球噬菌体库联盟，希望通过这个联盟推动开源互利、合作共赢的现代科研方式，能够促进噬菌体领域越过技术和资源的屏障，得以迅猛发展，能够为专家学者们专注真正重要的科研问题本身提供便利。

我们希望拥有菌株和噬菌体资源的合作方能够跟我们一起共建、共为和共享。

噬菌体疗法在肠道菌群干预里面的最后一个瓶颈，是如何能够丰富噬菌体的功能。

我们知道我们对肠道菌的干预，它不仅是一个减法的过程，去减少有害菌，我们也需要去做加法，去增强肠道菌里面的一些有益功能，这通过天然的噬菌体是不能直接实现的。

另外，我们也知道现在天然的噬菌体，它也存在一定的局限。比如说，现在的噬菌体它的宿主谱过窄，我们不一定能够找到合适的噬菌体，或者是说噬菌体它的效率，它的杀菌效果不明显，还有在应用噬菌体疗法的过程当中细菌可能会产生对噬菌体的抗性，这些一度限制了噬菌体疗法的进一步应用。

但现在随着高通量、低成本的核酸合成技术，还有微生物遗传工程技术的发展，科学家们开始大胆地创新，创造新型的人工噬菌体，这些技术的突破都将有望解决上述瓶颈问题。

下面我们来看几个新型噬菌体的例子。

麻省理工学院 James Collins 教授团队通过改造噬菌体，使它携带一些特殊的蛋白来提高杀菌的效果。

第一种方式是他们通过运用噬菌体元件构建合成生物系统来靶向传递抗菌肽。这种杀菌方式因为不会裂解细菌，所以不容易引起细菌对噬菌体的抗性。

另外一种方式，是他们通过在噬菌体的基因组里面插入了一个解聚酶，来促进顽固的生物膜的降解。这一方面是能够帮助更多的噬菌体去裂解细菌，另外一个方面也能够让不能够穿透生物膜的这些抗生素能够更接近细菌，最终也是能够达到提高杀菌效果的目的。

在另外一个案例里，也是麻省理工学院的 Tim Lu 教授团队，他们将不同的噬菌体特异性识别宿主的尾部蛋白进行了置换，从而让本来只能够侵染菌 A 的噬菌体，现在能够侵染其他新的宿主菌。

参照这种方式，我们目前来获得目标肠道菌噬菌体的方式就得到了扩展，除了天然的分离，我们还可以通过对已有的噬菌体进行人工改造而获得，这有望大大降低噬菌体资源对于干预应用的限制。

除了上述两个在实验室的实现案例，新型人造噬菌体的安全性和有效性在临床应用上也得到了初步的验证。

在去年，美国和英国的团队首次合作利用人工改造的噬菌体来治疗人体疾病。

中间这位 10 多岁的小女孩不幸感染了一种耐药性分枝杆菌，也是用遍了各种药都没有好转，想要采取噬菌体的疗法，但却发现现在我们有的这些天然的噬菌体对于这种细菌的杀灭能力不足。于是，科学家们对天然的噬菌体进行了人工改造，最终取得了可喜的疗效。

这个是世界上首次利用人工噬菌体来治疗疾病的案例，具有里程碑式的意义。

当前生物技术和信息技术的发展日新月异，我们希望能够把合成生物铸造厂和人工智能技术相结合，能够针对特定的细菌来进行噬菌体的从头设计和合成，到那个时候，新型噬菌体的疗法将拥有无限可能。

最后，我对我前面的演讲主题做一个总结。

首先我认为能够对肠道菌群实施精准干预的手段，才是打开肠道产业的钥匙；

然后，我通过噬菌体与人类的百年故事缩影，向大家介绍了噬菌体疗法的特点；

最后，我提出得益于肠道微生物组学、培养组学以及合成生物学等交叉学科的不断进步，通过新型噬菌体实施菌群的精准干预是现实可行的，这有望打开肠道产业的大门。

谢谢聆听！期待与肠道产业的各位专家和朋友交流！

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实录 | 热心肠小伙伴们

审校 | 617

编辑 | 笑咲

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